【药品名称】

通用名称：伊鲁阿克片

商品名称：启欣可^®

英文名称：Iruplinalkib Tablets

汉语拼音：Yilu’ake Pian

【成份】

本品主要成份为伊鲁阿克。

化学名称：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦。

化学结构式：

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分子式：C₂₉H₃₈ClN₆O₂P

分子量：569.08

辅料：微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）中含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇。

【性状】

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

【规格】

（1）30mg（2）60mg

【用法用量】

患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

推荐剂量及给药方法

应整片吞服，不要压碎、分割或咀嚼药片。

本品应口服给药，每天的用药时间大致固定。推荐剂量为每日一次，空腹或与食物同服，第1~7天每次60 mg，若可以耐受，从第8天起每次180 mg。

治疗持续时间

建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

延误或漏服

患者如果漏服一次计划剂量的本品，应在8小时内补服该剂量，超过8小时不建议补服，请在规定时间服用下次计划剂量。患者如果服药后发生呕吐，请勿服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

剂量调整

如治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。应根据患者耐受性，根据表1的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受90 mg每日一次的给药剂量或在服药初期不能耐受60 mg每日一次的给药剂量，应永久停止本品治疗。一旦由于不良反应降低剂量，请勿在后续服药过程中增加剂量。

本品的减量方案见表1，出现不良反应后的剂量调整建议见表2。

表1 减量方案

剂量水平	减量方案
	首次减量	第二次减量
60 mg，每日一次	不适用	不适用
180 mg，每日一次	120 mg，每日一次	90 mg，每日一次

注：患者服药第1~7天，60 mg每日一次口服本品治疗，若不耐受，则永久停用本品。

表2 出现不良反应后的剂量调整建议（参见【注意事项】和【不良反应】）

不良反应	严重性程度*	剂量调整
肝功能指标异常	≥3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（＞5×ULN）伴总胆红素≤2×ULN	暂停本品治疗，直到恢复至基线水平或≤1级（≤3×ULN），按照表1方案减量继续治疗。
肝功能指标异常	≥2级ALT或AST升高（＞3×ULN）伴总胆红素升高＞2×ULN（无胆汁淤积或溶血）	永久停止本品治疗，除非能够明确找出引起肝功能指标异常升高的可纠正性非药物相关原因。
高脂血症	4级高胆固醇血症（＞500 mg/dL或＞12.92 mmol/L）和/或4级高甘油三酯血症（＞1000 mg/dL或＞11.4 mmol/L）	暂停本品治疗，直到恢复至≤2级（胆固醇≤400 mg/dL或≤10.34 mmol/L，甘油三酯≤500 mg/dL或≤5.7 mmol/L），按照原剂量恢复用药。如严重高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症再次发生，暂停本品治疗，直到恢复至≤2级，按照表1方案减量继续治疗。
恶心、呕吐、腹泻	进行最佳支持性治疗（如止吐、止泻和补液）后，仍然≥3级（恶心：经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲，全肠外营养或者住院；呕吐：24 小时内发作≥6次（间隔5分钟）；腹泻：与基线相比，大便次数增加每天≥7次，大便失禁，需要住院治疗，造瘘口排出物重度增加，影响个人日常生活活动）或不能忍受的恶心、呕吐或腹泻	暂停本品治疗，并给予最佳支持性治疗，直到恢复至≤1级，按照表1方案减量继续治疗。
皮疹	3级皮疹（丘疹和/或脓疱＞30%的体表面积，伴有或不伴有瘙痒或压痛；影响个人日常生活活动；需要口服抗生素治疗二重感染）	暂停本品治疗，直到恢复至≤1级（丘疹和/或脓疱＜10%的体表面积，伴有或不伴有瘙痒和压痛症状），按照原剂量恢复用药。如再次发生，暂停本品治疗，直到恢复至≤1级，按照表1方案减量继续治疗。
皮疹	4级皮疹（丘疹和/或脓疱覆盖全部体表，伴有或不伴有瘙痒或压痛；需要静脉给予抗生素治疗广泛的重复感染；危及生命）	暂停本品治疗，直到恢复至≤1级，按照表1方案减量继续治疗或永久停药。如再次发生，永久停药。
高血压	3级高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg，需要医学干预，需要多种药物治疗）	暂停本品治疗，直到恢复至≤1级（收缩压＜140 mmHg，舒张压＜90 mmHg），按照原剂量恢复用药。如再次发生，暂停本品治疗，直到恢复至≤1级，按照表1方案减量继续治疗。
高血压	4级高血压（危及生命，需要紧急治疗）	暂停本品治疗，直到恢复至≤1级，按照表1方案减量继续治疗或永久停药。如再次发生，永久停药。
肾功能受损	3级肾功能受损	暂停本品治疗，直至血清肌酐恢复至≤1.5×ULN，按照表1方案减量继续治疗。
肾功能受损	4级肾功能受损	永久停用本品治疗
心动过缓	2 级或3 级心动过缓（心率低于60次/分钟，有症状，可能为重度并且具有临床意义，需要临床干预）	暂停本品治疗，直到心动过缓恢复至≤1 级（无症状，无需治疗）或心率≥60 次/分钟。若存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后按照原剂量恢复用药。若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，按照表1方案减量继续治疗。
心动过缓	4 级心动过缓（危及生命，需要紧急干预）	如未发现其他可引起心动过缓的因素，则永久停止本品治疗。如存在引起心动过缓的其他因素，消除或降低影响因素后，在患者心动过缓恢复至≤1级（无症状，无需治疗）或心率≥60 次/分钟后，按照表1方案减量继续治疗，并根据临床指征密切监测。如心动过缓再次出现，则永久停止本品治疗。
QT间期延长	至少2次独立心电图（ECG）上校正的QT（QTc）≥501 ms	暂停给药直至基线水平或QTc＜481ms，按照表1方案减量继续治疗。
QT间期延长	QTc≥501 ms或与基线相比的变化≥60 ms，并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征	永久停用本品。
间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎	任何级别药物相关的ILD/非感染性肺炎	立即暂停本品治疗，如果没有发现其他ILD/非感染性肺炎的潜在病因则永久停止本品治疗。
其他不良反应	3级或4级	暂停本品治疗，直到恢复至基线水平或≤1级，按照表1方案减量继续治疗。
其他不良反应	危及生命的，需要紧急干预的	永久停止本品治疗

*注：以上所述级别均按照美国癌症研究院-不良事件通用术语标准4.03版（NCI-CTCAE 4.03）进行严重程度分级。

ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶；ILD =间质性肺病；ULN=正常值上限。

特殊人群剂量说明

儿童：尚未对本品用于儿童和青少年（＜18岁）的安全性和有效性进行研究。

老年人：年龄≥65 岁的患者接受本品治疗无需调整剂量（参见【注意事项】和【药代动力学】）。

肾功能不全：对于轻度（Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率[CLcr]＜LLN – 60mL/min）肾功能不全的患者无需进行剂量调整。中重度（Cockcroft-Gault公式计算的CLcr≤59mL/min）肾功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度或终末期肾功能不全患者建议在医师指导下谨慎使用本品（参见【注意事项】和【药代动力学】）。

肝功能不全：对于轻度（任何水平的AST伴总胆红素≤2 ×ULN ）肝功能不全患者无需进行剂量调整。中重度肝功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能不全患者建议在医师指导下谨慎使用本品（参见【注意事项】和【药代动力学】）。

【不良反应】

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由伊鲁阿克引起的不良反应及其发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

临床试验中的不良反应

伊鲁阿克的安全性数据来自于4项临床研究的安全性数据汇总（WX0593-001剂量递增研究、WX0593-001人群扩展研究、WX0593-003Ⅱ期临床研究和WX0593-004Ⅲ期临床研究），共获得500例晚期NSCLC患者的安全性数据，其中409例患者接受了伊鲁阿克180 mg每日一次的治疗，中位暴露时间为14.6个月。在409例患者中，有17.1%的患者由于不良反应暂停用药，16.4%的患者由于不良反应而减量，4.2%的患者由于不良反应而永久停药。

在180 mg剂量水平，十分常见（≥10%）的不良反应包括高胆固醇血症（33.7%）、高甘油三酯血症（27.1%）、高血压（25.4%）、恶心（19.6%）、皮疹（18.8%）、腹泻（16.4%）、呕吐（15.2%）、高尿酸血症（14.9%）、其他皮肤及皮下组织类疾病（11.0%）和肝功能异常（10.3%）。

最常见（≥20%）的实验室检查异常包括天门冬氨酸氨基转移酶升高（48.2%）、血肌酸磷酸激酶升高（44.0%）、丙氨酸氨基转移酶升高（42.5%）和γ-谷氨酰转移酶升高（20.0%）。

在180 mg剂量下伊鲁阿克片常见的药物不良反应详见表3（发生率≥5%的所有级别不良反应及3~4级不良反应，发生率≥10%的异常实验室检查结果）。

表3 伊鲁阿克片常见药物不良反应*

不良反应（MedDRA）	伊鲁阿克 N=409
系统器官分类	所有等级 n (%)	3~4级 n (%)
代谢及营养类疾病
高胆固醇血症¹	138 (33.7%)	4 (1.0%)
高甘油三酯血症²	111 (27.1%)	16 (3.9%)